La doctora en Biología e investigadora postdoctoral en la Universidad de Texas Southwestern Medical Center, Stephanie Vargas Aguilar, ofreció el pasado 10 de noviembre la charla online titulada El anhelo de volver al corazón infantil: lecciones de regeneración cardiaca aprendidas en ratones. Esta actividad se enmarcó dentro de las celebraciones con motivo de la Semana de la Ciencia 2022. Durante su conferencia, la Dr. Vargas nos explicó sus recientes hallazgos relativos al proceso de regeneración cardiaca, un mecanismo molecular y celular por el cual el tejido cardiaco dañado es reemplazado por células nuevas (miocardiocitos) con capacidad de contraerse, en lugar de ser reparado con una cicatriz de tejido fibroso. Esta capacidad, aunque se desconoce si existe en humanos, está presente en otros mamíferos como los ratones en los primeros días de vida. Su estudio y eventual comprensión aportarían claves esenciales para la lucha contra los infartos cardiacos.

Os dejamos las preguntas, contestadas por Stephanie, que quedaron pendientes ese día por falta de tiempo.

-En tu charla mencionabas que un corazón infartado no funciona correctamente por la formación de fibrosis. Sin embargo, vemos cada día que personas se recuperan de un infarto y pueden vivir una vida más o menos normal. ¿Significa esto que se puede vivir con una parte del corazón “muerta”?, ¿o es que hay cirugías para reparar ese daño?, ¿cuál sería el grado de daño que se consideraría letal?, ¿un infarto necesariamente conlleva al deceso de la persona?

El que uno sobreviva o no un infarto cardíaco depende del grado del daño. Es decir, si el daño no es muy grande, se puede vivir con una parte “muerta”, o para decirlo con más precisión: con una parte del músculo cardiaco que ha muerto, pero ha sido reemplazada por tejido fibrótico.

El problema del tejido fibrótico es que, aunque sirva para cubrir la herida y evitar la salida de sangre, es un tejido incapaz de latir. Por eso, si el área que cubre es demasiado grande, la capacidad del corazón para latir coordinadamente y bombear sangre se puede ver afectada. Creo que es difícil saber cuánto tejido fibrótico sería demasiado (o qué grado de daño ya no sería compatible con la vida). Muchos factores entran en juego al momento de recuperarse (o no) de un infarto: el tamaño de la herida, la localización de la fibrosis (hay zonas del corazón más sensibles a perturbaciones que otras), o la condición general de salud de la persona. Actualmente no existe ninguna cirugía para reparar este daño, ya que aún no sabemos cómo generar nuevo músculo. Las intervenciones quirúrgicas actuales en caso de un infarto se concentran en restablecer un buen flujo sanguíneo. Esto ayuda a evitar mayores daños, pero no puede reparar los daños ya causados.

-Relacionada con la pregunta anterior. Cuando se dice que se pone un stent en un vaso sanguíneo para solventar un problema en el corazón entiendo que es para volver a tener riego sanguíneo en la zona afectada del corazón. ¿Permite este nuevo riego sanguíneo regenerar la zona afectada?, ¿o qué efecto tiene entonces?

Como decía arriba, el nuevo riego sanguíneo (en el caso de un stent) no permite la regeneración muscular: una vez que las células musculares mueren, no existe manera de recuperarlas. Este tipo de cirugías solo intentan restablecer el riego sanguíneo para evitar que los daños causados en el tejido por la falta de oxígeno no se extiendan o agraven más.

-En ratones comentabas que el poder de regeneración se pierde en los primeros dos días de vida, ¿se sabe cuánto dura este periodo de potencial regeneración en humanos?

Parece que en esta parte no fui tan clara: vemos que los ratones nacen con la capacidad de regenerar su músculo cardiaco al 100%, pero también vemos que esta capacidad se pierde progresivamente con el paso de los días, hasta desaparecer por completo al octavo día de nacimiento. La rapidez con la que esta capacidad regenerativa se pierde depende de varios factores: el tipo de daño que se haga (hay varios modelos experimentales para simular infartos cardiacos, unos más agresivos que otros), la cepa de ratón, la eficiencia del procedimiento quirúrgico, etc. En mis experimentos ,en general, y con el modelo y la cepa de ratón que utilizo, el corazón logra regenerar sin dejar huella hasta los tres días. Luego comienza a aparecer una cicatriz.

En humanos, este periodo es aún más difícil de determinar, principalmente por el hecho de que nos basamos en observaciones aisladas y datos anecdóticos en vez de datos experimentales. Es más, actualmente el debate acerca de regeneración en humanos aún gira en torno a la pregunta de si hay regeneración o no en el humano. Estamos todavía lejos de entender el proceso o saber cuánto dura. Hay reportes de casos clínicos como el que presenté en la charla (que sugería que un bebé que sufrió un infarto al nacer se recuperó) pero esos datos no aún no bastan para llegar a conclusiones más generales.

-Se puede pensar en otro tipo de animales “intermedios” entre el ratón y los simios para la investigación? Se escucha mucho hablar de los experimentos en cerdos (como los xenotrasplantes, por ejemplo) que también muestran un parecido genético bastante alto con los humanos. ¿Serían una opción? Entiendo que lo que comentabas sobre el espacio y el tema económico jugaría un papel en este caso, pero también plantearían menos problemas que otras opciones, ¿no?

El cerdo es un modelo extremadamente útil y cada vez más presente en el campo de la regeneración cardiaca por varias razones: primero, y como dices, los humanos y los cerdos están genéticamente muy cerca. Segundo, los cerdos son muy parecidos a nosotros en tamaño y fisiología, lo que es una ventaja frente a los ratones. Y finalmente, se ha descubierto que su corazón también es capaz de regenerar durante los primeros tres días de vida. Sin embargo, y como decía en la charla, el espacio, precio y las regulaciones necesarias para trabajar con cerdos son obstáculos importantes frente a modelos más prácticos, como el ratón. Actualmente, yo pensaría que la ciencia cardiovascular básica (más exploratoria) aún está centrada en el ratón, mientras que estudios en etapas más traslacionales (más prometedores en términos de impacto directo en enfermedades y condiciones humanas) son los que intentan moverse un poco más hacia el cerdo.

– ¿Qué tipo de medidas utilizáis para identificar las proteínas en la superficie de las células?, ¿microscopía óptica o electrónica?, ¿análisis químicos?

Utilizo una técnica bastante común en el área de la inmunología que se llama “citometría de flujo”. En esta técnica se pueden marcar proteínas en la superficie de las células con fluorocromos. Los fluorocromos son sustancias que emiten luz de una determinada longitud de onda y que pueden ser detectados por una máquina, llamada citómetro. Al pasar mis células “marcadas” por esa máquina, puedo saber qué tipo de luz emite cada célula y, por lo tanto, qué proteínas tiene en su superficie.

-Durante de la etapa de regeneración el sistema inmune no es tan fuerte y permite la regeneración. ¿Hay alguna hipótesis de como estos dos “sistemas” se “comunican”? ¿Qué hace que mientras uno se debilita con el tiempo (el regenerativo digamos) el otro se fortalezca (el inmune)?

No son dos sistemas en paralelo, es uno que va cambiando con el tiempo; es el mismo sistema inmune que actúa de manera diferente durante el nacimiento y en la vida adulta. Existen, ahora mismo, dos posibles explicaciones para ese cambio. La verdad es, seguramente, una mezcla de ambas:

• La primera es que el sistema inmune se adapta a nuestras necesidades, las que también cambian con el tiempo. Durante el desarrollo y los primeros días de vida, aún estamos formándonos y creciendo. Necesitamos por lo tanto un sistema inmune que estimule y proteja la formación de nuevas células y tejidos. Lamentablemente, un sistema inmune así parece ser menos eficiente al momento de combatir enfermedades. Por eso, a medida que crecemos, nuestro sistema inmune cambia hacia uno que quizá no protege tan bien los tejidos en crecimiento (algo menos necesario en la vida adulta), pero en cambio se vuelve más efectivo combatiendo enfermedades.

• La segunda opción es que nacemos con un sistema inmune inmaduro, más débil, menos agresivo, que permite la regeneración más o menos por defecto. A medida que crecemos y nuestro sistema inmune madura, logramos combatir mejor las enfermedades. Lamentablemente, ese proceso de maduración también implica un sistema inmune más agresivo, y por lo tanto más dañino para nuestros propios tejidos.

-En caso de que algún día se llegara a comprender totalmente el mecanismo de regeneración y modulación del sistema inmune, ¿qué tipo de tratamientos se podrían dar a una persona infartada, farmacológicos o más bien invasivos? ¿Serían tratamientos a posteriori o serían más bien a priori tras identificar factores de riesgo?

Todo eso dependerá del conocimiento que ganemos en los siguientes años de investigación. Conocer más sobre el tema nos permitirá saber mejor qué tan invasivos serán los tratamientos, o cuándo aplicarlos. La ventaja de la inmunología es que es un sistema que circula en todo nuestro cuerpo. En la mayoría de los casos, se puede acceder a él (y modularlo) a través de la sangre, es decir, de una manera poca invasiva. Sin embargo, el que el sistema inmunológico sea algo tan omnipresente en nuestro cuerpo también lo hace un objetivo complicado para terapias, ya que la mayoría de sus funciones están generalizadas y por lo tanto afectan o regulan muchos procesos distintos. Va a ser entonces difícil identificar procesos inmunes relacionados solamente con problemas cardiacos, cuya manipulación no afecte otros procesos. Eso también va a hacer difíciles las terapias “a priori”. Por todo esto, yo me podría imaginar que los primeros tratamientos que aparezcan serán tratamientos farmacológicos no invasivos, aplicados en momentos específicos después del infarto.

-Una pregunta más general. ¿Existen otras vías de investigación en el tema de la regeneración? Se oyen muchas cosas sobre los tratamientos con células madre para la recuperación de diversas lesiones en deportistas de élite ¿Son las células madre una opción para conseguir la regeneración de los tejidos internos o en particular para el corazón? ¿Cómo sería un tratamiento en este caso?

Las células madre son una herramienta muy prometedora en el campo de regeneración de otros órganos, como por ejemplo el del músculo esquelético o el pulmón. En órganos que poseen células madre, éstas son capaces de generar nuevos tejidos durante el desarrollo o en caso de una lesión. No estoy muy informada de la investigación en ese campo, pero me podría imaginar que las terapias intentan conservar, trasplantar o estimular células madre para regenerar tejidos perdidos cuando son necesarios. Lamentablemente, y a diferencia de esos otros órganos, el corazón no posee células madre. El tejido muscular del corazón se crea a partir de células “normales” (que son parte del mismo tejido muscular), que se dividen para generar nuevo tejido.

-¿Se puede dejar al corazón sin huellas después de un primer infarto?

Los recién nacidos de varios mamíferos (ratones, ratas, cerdos, zarigüeyas) logran recuperarse de un infarto sin huellas de daño aparentes. Sin embargo, esa capacidad se pierde rápidamente después del nacimiento. Hay actualmente mucha investigación que intenta comprender y prolongar esa capacidad regenerativa transitoria especies cercanas a los humanos.